Les cancers sont un problème de santé publique. Il existe divers types de traitement des cancers : radiothérapie, chirurgie, chimiothérapie.
Depuis quelques années, des traitements ciblés, très prometteurs, sont également disponibles : ils reposent sur l'utilisation d'anticorps monoclonaux.
À l'aide des documents suivants, expliquer comment sont produits et comment agissent les anticorps monoclonaux.
La structure d'un anticorps
Les anticorps monoclonaux ont la même structure que les anticorps naturellement formés par l'organisme. Ils présentent en particulier des parties variables susceptibles de se fixer de manière spécifique sur des antigènes tels que des marqueurs tumoraux.
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La production des anticorps monoclonaux
Les cellules devenant cancéreuses dans l'organisme expriment à leur surface des antigènes inhabituels, elles font alors partie du « soi modifié » de l'organisme. Ces antigènes peuvent être reconnus par les lymphocytes, acteurs de l'immunité spécifique, et des anticorps peuvent être produits, si le système immunitaire a toujours la capacité de le faire.
Lorsqu'un antigène tumoral est identifié, il est possible de le purifier ou de le synthétiser in vitro, grâce à des techniques de génie génétique.
Une immunisation d'animaux tels que des souris est alors réalisable, à l'aide de ces antigènes purifiés. Le système immunitaire de ces animaux est stimulé et des lymphocytes et/ou des plasmocytes producteurs d'anticorps anti-tumeur sont formés. Ces cellules sont alors isolées, puis elles sont fusionnées avec des cellules ayant la capacité de se multiplier indéfiniment. Le résultat de cette fusion est nommé hybridome.
La mise en culture de ces cellules est enfin effectuée, et des repiquages dans des volumes de plus en plus grands de milieu de culture sont faits. Après extraction et purification, les anticorps recherchés sont isolés et peuvent être utilisés.
Action des anticorps monoclonaux
Les anticorps monoclonaux, la plupart du temps des immunoglobulines de type G, tout comme les anticorps nous protégeant naturellement, agissent en se fixant spécifiquement sur leurs antigènes-cibles, par leur domaine variable. Ils peuvent ainsi inactiver des activités enzymatiques, ou neutraliser des protéines.
Il est également possible de greffer sur leur domaine constant des médicaments ou des isotopes radioactifs (ces éléments étant nommés conjugués cytotoxiques) qui, au lieu de se diluer dans l'organisme, vont se fixer, se concentrer et agir au niveau même des cellules cancéreuses à combattre.
Quelques anticorps monoclonaux vont se fixer sur des récepteurs membranaires des cellules tumorales, les activer, et provoquer une apoptose (un suicide cellulaire) de ces cellules.
Enfin, d'autres anticorps monoclonaux induisent ou participent à une réponse immunitaire dirigée spécifiquement contre les cellules tumorales, en activant, par exemple, des cellules nommées « NK » (Natural Killer) ou un ensemble de protéines (le complément) qui percent des trous dans la membrane des cellules tumorales sur lesquelles les anticorps se sont fixés.
La stimulation de la croissance des cellules cancéreuses
Les cellules cancéreuses sont des cellules qui deviennent anormales et possèdent une capacité illimitée de prolifération. Le cycle cellulaire (alternance de phases de repos et de multiplication, sorties de cycle et différenciation, etc.) n'est plus contrôlé.
Les cellules cancéreuses peuvent être stimulées par divers signaux de type hormonal (facteur de croissance tumoral, facteur de développement des vaisseaux au sein des tumeurs, etc.). En outre, il faut un apport important en dioxygène et en nutriments à ces cellules tumorales pour qu'elles puissent se multiplier de manière importante. C'est le rôle d'une molécule sécrétée par ces cellules tumorales : le VEGF (Vascular Epithelium Growth Factor = facteur de croissance de l'épithélium vasculaire). Cette molécule stimule l'angiogenèse, c'est-à-dire la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, à proximité de la masse tumorale.
Pour qu'un facteur tel que le VEGF puisse stimuler la croissance d'une tumeur, il est impératif qu'il se fixe sur un récepteur membranaire des cellules tumorales et des cellules vasculaires. C'est cette fixation qui va activer tout un ensemble de réactions intracellulaires conduisant à la multiplication anarchique des cellules et à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (cf. schéma ci-après).
VEGF et VEGF-R sont des protéines et peuvent constituer des antigènes contre lesquels des anticorps sont susceptibles d'être produits.
Mode d'action du VEGF
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Pourquoi ces anticorps sont-ils qualifiés de « monoclonaux » ?
Ces anticorps sont qualifiés de monoclonaux car ils sont sécrétés par un clone cellulaire obtenu par clonage d'une cellule initiale qui ne fabrique qu'un seul type d'anticorps.
Quelle est la principale caractéristique des anticorps qui est mise à profit dans le cadre de l'utilisation des anticorps monoclonaux dans la cancérothérapie ?
La caractéristique fondamentale des anticorps qui est ici mise à profit est leur spécificité d'action, liée à une stricte reconnaissance anticorps-antigène.
Dans le cas des anticorps monoclonaux anti-VEGF, quelle est l'action recherchée ?
En se fixant sur le VGEF, les anticorps monoclonaux anti-VEGF l'empêchent de se lier à son récepteur et le privent donc de toute action.
Dans le cas des anticorps monoclonaux anti-VEGF-R, quel phénomène biologique est bloqué, afin de réduire la croissance tumorale ?
Lorsque les anticorps monoclonaux se fixent sur le VGEF-R, le VGEF ne peut plus s'y fixer à son tour, ce qui le prive de toute action.
Quel est alors l'avantage majeur de l'utilisation thérapeutique de ces anticorps monoclonaux ?
En se fixant sélectivement sur des antigènes que seules les cellules tumorales possèdent, les anticorps monoclonaux utilisés dans la cancérothérapie permettent de cibler l'action thérapeutique, en respectant les cellules saines de l'organisme.
Les traitements contre les cancers sont de natures variées et ont des efficacités plus ou moins grandes selon le cancer considéré : radiothérapie (utilisation de rayonnements pour tuer les cellules cancéreuses), chimiothérapies (utilisation de molécules toxiques vis-à-vis des cellules à multiplication rapide telles que les cellules cancéreuses), chirurgie (ablation d'une tumeur) peuvent se compléter. Les anticorps monoclonaux sont un autre mode de traitement.
Les anticorps monoclonaux ont une spécificité d'action. Comme le rappelle le document 1, ils sont avant tout des anticorps, c'est-à-dire des immunoglobulines sécrétées par des plasmocytes. Un anticorps est spécifique d'un antigène particulier, du fait d'une complémentarité de structure entre l'antigène et la région variable de l'anticorps. Un lymphocyte B, précurseur d'un plasmocyte sécréteur d'anticorps, n'est capable de fabriquer qu'un seul anticorps et n'est donc spécifique que d'un seul antigène. La fusion d'un lymphocyte B avec une cellule à multiplication infinie aboutit donc à la formation d'un clone (une population de cellules identiques) qui ne fabrique qu'un seul anticorps. Si cet anticorps est spécifique d'un antigène précis, alors il est possible de disposer d'une population cellulaire fabriquant un anticorps en quantité importante, dirigé contre cet antigène. Si cet antigène est un marqueur tumoral, alors il est possible d'avoir des quantités importantes d'anticorps monoclonaux dirigés contre cet antigène et lui seul. Ces anticorps, utilisés chez un patient, peuvent se fixer sur des cellules tumorales, mais pas sur les cellules saines du corps, qui ne portent pas ces marqueurs tumoraux.
Le document 3 indique que les anticorps monoclonaux, ciblant spécifiquement les cellules tumorales, peuvent avoir différents moyens d'action. Ils peuvent transporter dans l'organisme, jusqu'aux cellules cancéreuses, des traitements plus classiques (molécules utilisées en chimiothérapie, isotopes radioactifs), fixés sur la partie constante des immunoglobulines. Ces traitements sont alors amenés à l'endroit même où ils doivent agir et leur action est beaucoup plus ciblée. Les cellules tumorales sont spécifiquement traitées par cette méthode, alors que les cellules saines sont épargnées, ce qui représente un progrès important. De plus, ces anticorps, spécifiquement ciblés vers les cellules malignes, peuvent activer des processus immunitaires naturels, permettant de limiter la prolifération de ces cellules. En outre, les anticorps monoclonaux, par leur fixation spécifique sur des antigènes tumoraux, peuvent bloquer des mécanismes assurant la prolifération des cellules cancéreuses. Par exemple, comme le montre le document 4, il y a possibilité de produire des anticorps anti-VEGF. La fixation de ces anticorps sur le VEGF, avec formation de complexes immuns, neutralise cette molécule qui ne peut plus se fixer sur son récepteur. Comme l'affirme le document 4, si la fixation ne s'effectue pas, le VEGF n'a pas d'effet. Ces anticorps induisent donc une inhibition de la néoangiogenèse nécessaire au développement de la tumeur. De manière analogue, les anticorps anti-VEGF-R, en se fixant sur les récepteurs à VEGF, empêchent ce dernier d'accéder à ses récepteurs. Là encore, c'est le processus tumoral qui est interrompu de manière spécifique.
Ainsi, la production et l'utilisation des anticorps monoclonaux permettent de mieux cibler les traitements anti-cancéreux et offrent également de nouvelles voies thérapeutiques. L'intérêt de ces anticorps est leur spécificité d'action : seules les cellules cancéreuses, porteuses de marqueurs tumoraux particuliers, sont ciblées. Les cellules saines sont épargnées. Il s'agit donc d'outils prometteurs dans le traitement des cancers.