Mutations et santé Cours

Sommaire

IMutations et pathologies génétiquesIILes maladies héréditairesAMéthodes d'étude1Les arbres généalogiques2L'étude de l'ADNBLes différents modes de transmissionCMédecine et génétiqueIIIPatrimoine héréditaire et santé

 

Notions Rappels
ADN Molécule bicaténaire porteuse de l'information génétique.
Allèle Version d'un gène.
Cellule germinale Cellule à l'origine des cellules reproductrices.
Enzyme Protéines catalysant une réaction biochimique de manière spécifique.
Gène Portion d'ADN participant à l'expression d'un caractère héréditaire.
Génotype Ensemble des allèles possédés par un individu.
Mutation

Erreur de réplication par changement de l'ordre des nucléotides de l'ADN, qui modifie l'information génétique.

Les mutations sont aléatoires, spontanées et rares

I

Mutations et pathologies génétiques

La mutation d'un gène peut entraîner la fabrication d'une protéine défectueuse (en considérant un gène codant pour une protéine).

Si l'activité de la protéine est nulle ou insuffisante, cela peut avoir de graves conséquences sur la santé des individus porteurs de l'anomalie.

La mutation du gène codant pour une protéine musculaire, la dystrophine, a pour conséquence la synthèse d'une dystrophine trop courte et inactive.

Cette anomalie entraîne le développement d'une maladie extrêmement grave : la myopathie de Duchenne.

La mutation du gène codant pour une protéine musculaire, la dystrophine, a pour conséquence la synthèse d'une dystrophine trop courte et inactive.

Cette anomalie entraîne le développement d'une maladie extrêmement grave : la myopathie de Duchenne.

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Principe d'une maladie héréditaire : une mutation germinale

Quand une mutation touche une cellule germinale, alors la mutation et l'anomalie deviennent transmissibles à la descendance.

Il s'agit dans ce cas d'une maladie héréditaire, dont on peut suivre la transmission au sein d'une même famille.

II

Les maladies héréditaires

A

Méthodes d'étude

La génétique humaine ne peut pas s'étudier expérimentalement : on ne peut pas faire des « croisements » chez l'Homme.

L'étude des maladies héréditaires s'appuie sur deux grandes techniques :

– l'analyse des arbres généalogiques, permettant de regrouper beaucoup d'individus et d'étudier leurs liens de parenté ;

– Les méthodes de biotechnologies, permettant une étude directe des gènes et des allèles des individus.

1

Les arbres généalogiques

Dans un arbre généalogique, les individus sont représentés par génération.

Les générations les plus anciennes sont placées en haut de l'arbre, les générations les plus récentes sont ensuite réparties en allant vers le bas. Ces générations sont notées I, II, III, IV, etc. (la génération I étant la plus ancienne).

Dans une même génération, les individus sont notés de gauche à droite 1, 2, 3, 4, etc.

Un individu d'un arbre généalogique peut ainsi être identifié sans aucune ambiguïté : individu I−2, individu III−1…

Les liens de parenté sont indiqués par des traits horizontaux ou verticaux.

Chaque individu est représenté par un symbole : carré pour les individus masculins et rond pour les individus féminins.

Enfin, l'anomalie dont on suit la transmission dans une famille est représentée en noircissant les symboles des individus qui en sont porteurs.

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Un exemple d'arbre généalogiqueII−2 et III−1, fils de II−2, sont atteints. II−3, père de III−1 n'est pas atteint. I−1 et I−2, parents de II−2 ne le sont pas non plus.

L'idéal est, à partir d'un arbre généalogique, de déterminer le mode de transmission d'une maladie, d'en déduire le génotype d'individus d'un couple et de déterminer le risque génétique qu'ils ont d'avoir un enfant atteint de la maladie étudiée.

Il s'agit de médecine prédictive.

2

L'étude de l'ADN

Lorsqu'un arbre généalogique permet de déterminer qu'un couple est « à risque » pour une maladie héréditaire, cela ne permet que d'estimer un risque et non d'avoir une certitude sur un enfant à naître. Il est important d'apporter des certitudes à ce couple concernant les risques éventuels pour les enfants à naître.

Il s'agit alors de poser un diagnostic prénatal. Pour cela, c'est l'ADN des individus qui va être étudié.

On prélève chez les parents et les enfants des cellules possédant un noyau :

– cellules sanguines comme les leucocytes pour les parents ;

– cellules embryonnaires du liquide amniotique (grâce à une technique de prélèvement nommée amniocentèse) pour l'enfant à naître.

L'ADN est alors découpé en morceaux de tailles inégales, par des enzymes de restriction, qui coupent l'ADN sur des séquences de nucléotides précises.

L'enzyme Eco-RI coupe l'ADN à chaque fois qu'elle rencontre une séquence de type     ...GAATTC… /    ...CTTAAG...

Après action des enzymes de restriction, le nombre et la taille des fragments obtenus dépend de l'individu concerné et des allèles qu'il possède. 

Cette méthode de diagnostic prénatal permet aux parents d'être informés du fait que leur enfant sera ou non malade, en anticipant la présence d'un allèle, bien avant que l'enfant ne naisse et que la maladie ne puisse se déclarer.

La visualisation de ces fragments d'ADN est rendue possible par une coloration, après migration des morceaux dans un dispositif d'électrophorèse.

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La technique d'électrophorèse permet de séparer des molécules selon leur taille, dans un champ électrique

Cette technique consiste à séparer les molécules selon leur taille, dans un champ électrique : les molécules les plus petites se déplacent le plus loin.

B

Les différents modes de transmission

L'étude des arbres généalogiques montre que la plupart des maladies héréditaires se transmettent selon des modalités assez facilement identifiables.

Mode autosomique récessif (le plus courant)

Le gène affecté par la mutation est porté par une paire d'autosomes.

Autosomes

Les autosomes sont les chromosomes non sexuels. Ils sont numérotés de 1 à 22 dans l'espèce humaine.

Allèle récessif

Un allèle récessif est un allèle qui ne s'exprime que s'il est seul (s'il n'y a pas d'autre allèle sur le même locus du gène).

Dans ce type de maladie, garçons et filles sont atteints, car la transmission de la maladie n'est pas liée au sexe, et les individus atteints ont souvent leurs deux parents sains. 

Les individus n'exprimant pas la maladie (individus sains) mais possédant un allèle responsable et donc susceptibles de transmettre cette maladie à leur descendance sont dits « porteurs sains ».

La mucoviscidose (maladie qui touche les poumons, les bronches et le tube digestif), la phénylcétonurie (maladie qui entraîne un mauvais développement cérébral)… sont des maladies à transmission autosomique récessive.

Mode autosomique dominant

Le gène est également porté par une paire d'autosomes, mais l'allèle responsable de la maladie est dominant.

Allèle dominant

Un allèle est dit dominant lorsqu'il s'exprime quel que soit l'autre allèle présent sur le chromosome homologue.

Dans ce mode de transmission, garçons et filles sont atteints, mais chaque individu atteint a au moins l'un de ses parents également atteint.

La chorée de Huntington est une maladie caractérisée par des mouvements incontrôlés, à transmission autosomique dominante.

Mode gonosomique (sur X) récessif

Le gène est porté sur les gonosomes, plus particulièrement sur la partie du chromosome X qui n'a pas d'équivalent sur Y.

Gonosomes

Les gonosomes sont les chromosomes sexuels X et Y. Le chromosome X est plus grand que le chromosome Y.

Dans ce type de maladie, ce sont les garçons qui sont le plus fréquemment atteints. Ils « héritent » d'un allèle responsable de la maladie de leur mère (qui n'est pas malade car elle a un allèle normal sur son autre chromosome X). 

Chez les garçons, cet allèle, bien que récessif, s'exprime, car il n'y a pas, sur le chromosome Y, d'allèle capable de le masquer.

La myopathie de Duchenne, l'hémophilie B, la daltonisme sont à transmission gonosomique (sur X) récessive.

Il existe également, mais c'est plus rare, des maladies qui se transmettent selon un mode gonosomique (sur X) dominant, ou encore sur un mode gonosomique lié au chromosome Y.

C

Médecine et génétique

Comprendre comment se transmet une maladie est une chose, la traiter, la soigner, guérir les patients atteints en est une autre.

Il est parfois possible, en agissant sur l'environnement des individus porteurs d'une anomalie génétique, d'éviter, de ralentir, ou d'amoindrir l'apparition d'une maladie.

La phénylcétonurie est une maladie héréditaire très handicapante (malformations cérébrales, grave retard mental…).

La détection de cette anomalie a lieu dès la naissance (test de Guthrie).

Si le test est positif, l'enfant doit être mis sous un régime très strict, très contraignant, dépourvu d'un acide aminé nommé phénylalanine.

Si ce régime est poursuivi durant une vingtaine d'années, l'enfant peut avoir un développement cérébral normal.

Lorsqu'un tel traitement n'est pas envisageable, il reste un espoir, placé dans les progrès de la médecine et de la biologie moléculaire : la thérapie génique.

Thérapie génique

La thérapie génique est une méthode encore expérimentale qui consiste à utiliser la capacité de certains virus à intégrer leur ADN à celui d'une cellule humaine pour intégrer un gène sain dans les cellules d'un individu malade.

Il s'agit donc ici, non pas de « réparer les dégâts » provoqués par la mutation, mais de remplacer le gène défectueux.

La thérapie génique suppose un travail en amont, long et complexe, pour :

- identifier le gène et le localiser sur les chromosomes ;

- isoler le gène concerné ;

- insérer ce gène dans un virus ;

- inactiver le virus pour le rendre inoffensif ;

- faire en sorte que le virus apporte la version fonctionnelle du gène aux bonnes cellules.

La thérapie génique demandera encore des années de recherche, même si des essais sont en cours, avant que cette technique, très coûteuse, soit abordable par le plus grand nombre.

III

Patrimoine héréditaire et santé

Le cas des maladies héréditaires illustre le fait que les individus sont diversifiés et qu'ils ne sont pas tous égaux devant la maladie.

Certaines maladies, strictement héréditaires se transmettent par le jeu du hasard au sein de familles où des mutations sont apparues il y a des générations.

Dans d'autres cas, il n'y a intervention que de gènes de prédisposition qui, couplés à des modes de vie, des habitudes (alimentation, tabagisme, consommation d'alcool, sédentarité, exposition au soleil…) rendent plus probables le développement de certaines pathologies.