Mutations et santéCours

Les êtres humains possèdent tous le même nombre de chromosomes et les mêmes gènes. Cependant, chaque individu est unique. Ceci est dû aux mutations de l'ADN qui ont permis de produire différentes versions d'un gène : les allèles. Ces mutations peuvent avoir des conséquences sur la santé en fonction de leur mode de transmission. Les maladies induites par les mutations de l'ADN sont appelées maladies génétiques. Ce sont des maladies chroniques, invalidantes car elles provoquent un handicap physique, sensoriel, intellectuel ou encore une mort précoce. La recherche médicale permet d'anticiper les risques génétiques, mais aussi d'améliorer les traitements de ces maladies.

I

Les mutations et les maladies génétiques

Une maladie peut provenir de mutations. L'origine de ces mutations est héritée ou bien nouvellement produite. Ces mutations peuvent avoir un impact sur le phénotype moléculaire, cellulaire et macroscopique et provoquer des maladies génétiques.

A

L'origine des mutations

Les mutations peuvent avoir deux origines 

  • soit elles sont héritées des générations précédentes et, dans ce cas, elles sont présentes dès la naissance ;
  • soit elles se produisent au cours de la vie et peuvent être à l'origine de cancers.
1

La mutation héritée

La mutation héritée des générations précédentes peut être à l'origine de maladies génétiques. Dans ce cas, la maladie est génétiquement présente dès la naissance, mais les symptômes peuvent apparaître au cours du temps. Ces mutations se transmettent de génération en génération.

La mutation d'un gène peut avoir lieu dans une cellule germinale. Les cellules germinales sont à l'origine des gamètes. Si un gamète possédant la mutation participe à la fécondation, alors cette mutation est transmise à la génération suivante.

Cellules germinales

Les cellules germinales sont les cellules à l'origine des cellules reproductrices. Les cellules reproductrices sont aussi appelées gamètes. Ce sont les spermatozoïdes chez l'homme et les ovules chez la femme.

On considère une paire de chromosomes dont un gène possède une mutation chez le père.

transmission mutation héritée
Schéma de la transmission d'une mutation héritée
2

La mutation nouvellement produite

Une mutation est dite nouvellement produite lorsqu'elle se produit chez individu, alors qu'aucun de ses parents ne possède cette mutation. La mutation nouvellement produite peut provoquer le dysfonctionnement d'un organe donc des problèmes de santé. Les mutations sont acquises au cours de la vie. Elles peuvent être transmises ou non.

Une mutation nouvellement produite peut affecter les cellules somatiques (constitutives des tissus). Si cette cellule se multiplie, cela donnera naissance à un clone de cellules portant cette mutation. Dans la majorité des cas, ces mutations ne sont pas pathogènes, elles n'engendrent pas de maladies. Ces mutations ne seront pas transmises à la descendance, elles sont non transmissibles.

Cellules somatiques

Les cellules somatiques sont toutes les cellules qui composent le corps humain, à l'exception des cellules de la lignée germinale.

Mutation pathogène

Une mutation pathogène est une mutation à l'origine d'une maladie.

mutation nouvellement produite dysfonctionnement organe problème santé
B

Les conséquences des mutations : les maladies génétiques

La mutation d'un gène peut conduire à la fabrication d'une protéine anormale ou son absence de fabrication. Cela va entraîner un dysfonctionnement des cellules. Pour finir, cela affecte le fonctionnement d'organes. Des symptômes apparaissent, la maladie génétique est déclarée.

La mucoviscidose est une maladie qui affecte principalement l'appareil respiratoire, mais aussi l'appareil digestif et les organes génitaux. Elle est provoquée par la mutation d'un gène (gène CFTR). Il existe plus de 2 000 mutations, mais la mutation la plus fréquente DF508del entraîne la fabrication d'une protéine anormale (protéine CFTR). Un mucus (substance qui tapisse les voies respiratoires et qui a pour rôle de retenir poussières, bactéries, etc.) visqueux est alors produit. Ce mucus est trop visqueux et ne parvient pas à être évacué vers la bouche. Des poussières et des microbes s'accumulent, favorisant des infections ou des inflammations chroniques pouvant être mortelles chez les personnes atteintes.

conséquence mutations maladie génétique mucoviscidose

Schéma des différentes échelles d'expression de la mucoviscidose

La majorité des mutations sont sans conséquences et n'entraînent pas de maladie.

II

Le mode de transmission des maladies monogéniques

Une maladie monogénique est une maladie dont la mutation ne concerne qu'un seul gène. La transmission des mutations peut se faire de deux façons :

  • Le mode autosomique récessif : seuls les homozygotes pour l'allèle muté sont atteints. Les hétérozygotes sont sains.
  • Le mode autosomique dominant : les homozygotes pour l'allèle muté et les hétérozygotes sont atteints.
A

La transmission selon le mode autosomique récessif

La transmission selon le mode autosomique récessif est le mode de transmission le plus courant. Le gène affecté par la mutation est porté par une paire d'autosomes (chromosomes non sexuels). L'allèle responsable de la maladie est récessif, cela signifie qu'il ne s'exprime que s'il est présent en deux exemplaires (un sur chaque chromosome de la paire). Les individus homozygotes portant deux allèles mutés sont atteints de la maladie. Les individus hétérozygotes possédant un seul allèle muté sont dits « porteurs sains » : ils ne sont pas malades, mais ils peuvent transmettre cet allèle à leur descendance. Les individus homozygotes portant deux allèles non mutés sont sains.

Dans le cas où deux parents « porteurs sains » transmettent chacun leur allèle muté à leur enfant, alors l'enfant possède deux allèles mutés et est malade.

La mucoviscidose (maladie qui touche les poumons, les bronches et le tube digestif), la phénylcétonurie (maladie qui entraîne un mauvais développement cérébral), etc., sont des maladies à transmission autosomique récessive.

transmission mode autosomique récessif
B

La transmission selon le mode autosomique dominant

La transmission de la maladie peut se faire selon le mode autosomique dominant. Le gène est également porté par une paire d'autosomes, mais l'allèle responsable de la maladie est dominant (il s'exprime quel que soit l'autre allèle présent sur le chromosome homologue). Les individus homozygotes portant deux allèles mutés sont atteints de la maladie. Les individus hétérozygotes possédant un seul allèle muté sont malades. Ils peuvent transmettre cet allèle à leur descendance. Les individus homozygotes portant deux allèles non mutés sont sains.

Dans ce mode de transmission, chaque individu atteint a au moins l'un de ses parents également atteint.

La chorée de Huntington est une maladie caractérisée par des mouvements incontrôlés, à transmission autosomique dominante.

transmission mode autosomique dominant

Il existe d'autres modes de transmission, notamment le mode de transmission lié aux gonosomes (chromosomes sexuels de la paire n° 23).

III

La prévention des maladies monogéniques

L'étude des arbres généalogiques peut servir à prévenir des maladies. Les études de cohortes permettent quant à elles d'identifier les gènes responsables de maladies génétiques.

A

L'étude des arbres généalogiques et les calculs des risques

L'étude des arbres généalogiques permet de calculer le risque d'avoir un malade.

Risque génétique

Le risque génétique est le calcul de la probabilité pour un couple d'avoir un enfant malade ou porteur de la maladie.

Pour calculer le risque génétique dans le cas d'une maladie autosomique récessive, on utilise la formule suivante :

calcul risque génétique maladie autosomique récessive

Dans un arbre généalogique, les individus sont représentés par génération :

  • les générations les plus anciennes sont placées en haut de l'arbre ;
  • les générations les plus récentes sont ensuite réparties en allant vers le bas. 

 

Ces générations sont notées I, II, III, IV, etc., la génération I étant la plus ancienne.

Dans une même génération, les individus sont notés de gauche à droite 1, 2, 3, 4, etc. Un individu d'un arbre généalogique peut ainsi être identifié sans aucune ambiguïté : individu I−2, individu III−1, etc.

Les liens de parenté sont indiqués par des traits horizontaux ou verticaux.

Chaque individu est représenté par un symbole : carré pour les individus masculins et rond pour les individus féminins.

L'anomalie dont on suit la transmission dans une famille est représentée par le noircissement des symboles des individus qui en sont atteints.

arbre généalogique mode transmission maladie génotype

À partir d'un arbre généalogique, on peut déterminer le mode de transmission d'une maladie et en déduire le génotype d'individus d'un couple. On peut alors déterminer le risque génétique qu'ils ont d'avoir un enfant atteint de la maladie étudiée. Il s'agit de médecine prédictive.

B

L'étude de cohortes

En génétique, une cohorte est un ensemble de personnes à partir desquelles on cherche les gènes responsables d'une maladie. Les études de cohortes permettent d'identifier les gènes responsables de maladies génétiques.

Cohorte

En génétique, une cohorte est un ensemble de personnes à partir desquelles on cherche les gènes responsables d'une maladie.

  • La cohorte Constance est constituée d'un échantillon aléatoire de 200 000 adultes âgés de 18 à 69 ans.
  • La cohorte lausannaise, quant à elle, est composée de plus de 6 000 individus.

Dans une cohorte de patients porteurs de la même maladie, on identifie les similitudes génétiques partagées par tous les patients malades et absentes chez les personnes saines. Ceci permet d'en déduire le gène responsable de la maladie.

IV

 Le traitement des maladies monogéniques

On peut traiter les symptômes d'une maladie monogénique afin d'atténuer les inconvénients de la maladie : on parle de soins palliatifs. Aujourd'hui, avec l'avancée des recherches scientifiques et des techniques, on peut également traiter la cause de la maladie en agissant sur les gènes : c'est la thérapie génique.

A

Les soins palliatifs

Les soins palliatifs visent à améliorer le confort du patient en atténuant les symptômes, sans pour autant soigner la cause. Cela peut se faire par la prise de médicaments, des séances de kinésithérapie, des greffes, etc.

En agissant sur l'environnement des individus porteurs d'une anomalie génétique, il est possible d'éviter, de ralentir ou d'amoindrir l'apparition d'une maladie.

La phénylcétonurie est une maladie héréditaire très handicapante (malformations cérébrales, grave retard mental, etc.). La détection de cette anomalie a lieu dès la naissance (test de Guthrie).

  • Si le test est positif, l'enfant doit être mis sous un régime très strict, très contraignant, dépourvu d'un acide aminé nommé phénylalanine.
  • Si ce régime est poursuivi durant une vingtaine d'années, l'enfant peut avoir un développement cérébral normal.
B

La thérapie génique 

Lorsqu'un traitement palliatif n'est pas envisageable, il reste la thérapie génique. Grâce à la technique de transgénèse, on peut remplacer un gène déficient par un gène fonctionnel. On traite ici la cause de la maladie.

Thérapie génique

La thérapie génique est une méthode qui consiste à utiliser la capacité de certains virus à intégrer leur ADN à celui d'une cellule humaine pour intégrer un gène sain dans les cellules d'un individu malade. Il s'agit donc non pas de « réparer les dégâts » provoqués par la mutation mais de remplacer le gène défectueux.

Une stratégie développée pour le traitement de la bêta-thalassémie consiste à modifier génétiquement des cellules souches de la moelle osseuse prélevée chez les patients. Ainsi, elles vont exprimer une version fonctionnelle de la bêta-globine. Une fois modifiées ex vivo, les cellules sont réinjectées au patient.

thérapie génique